Essais cliniques

Etude pilote de la faisabilité d’un traitement multimodal innovant associant une thérapie photodynamique intrapleurale par vidéothoracoscopie suivie d’une immunothérapie adjuvante par anticorps anti-PD-1 Nivolumab chez des patients porteurs d’un mésothéliome pleural malin

En cours / clôturé :  En cours

Autorisation du CPP sud-Est II obtenue le 18 mai 2020

Autorisation de l’ANSM obtenue  le 15 mai 2020

Type de recherche (rétro/prospectif) :  Etude de faisabilité de phase 2, académique, pilote, monocentrique à un seul bras de patient

Synopsis

Le mésothéliome pleural malin est un cancer rare et agressif qui se développe dans la plèvre, une fine couche de tissu entourant les poumons. Le mésothéliome pleural malin (MPM) est associé à un mauvais pronostic, avec une survie médiane de 13 à 19 mois pour les patients ne pouvant pas bénéficier d'une chirurgie radicale. Les biopsies pleurales par thoracoscopie (VATS) sont la référence pour obtenir un diagnostic histologique solide du MPM, et peuvent également aider à la stratification de la tumeur et au traitement palliatif (c'est-à-dire pleurodèse au talc et/ou insertion d'un cathéter pleural à demeure, IPC).

L'immunothérapie telle que les anticorps anti-PD-1 apparaît ces dernières années comme un outil thérapeutique majeur pour de nombreux cancers dont récemment, la MPM (Lancet Oncol 2018, essai IFCT MAPS-2, essai NivoMes...). La thérapie photodynamique (PDT), une modalité thérapeutique largement utilisée, est également un anti-tumoral prometteur car la réaction d'un médicament photosensibilisant administré au patient (IV, administration orale ou locale), en combinaison avec l'oxygène, lorsqu'il est exposé à la lumière (à une longueur d'onde spécifique) peut induire localement des radicaux toxiques, tuant spécifiquement les cellules malignes. De plus, la mort cellulaire immunogène induite par la PDT pourrait favoriser ultérieurement une réponse immunitaire anti-tumorale. 

Notre laboratoire de recherche ONCOTHAI est très expérimenté dans le domaine des lasers et de la PDT depuis de nombreuses années. Il a géré plusieurs essais cliniques basés sur la PDT avec le CHU de Lille dans les domaines du cancer de la prostate, des gliomes, des cancers et maladies de la peau, du mésothéliome pleural malin (MesoPDT, basé sur les résultats prometteurs obtenus précédemment aux États-Unis par Friedberg J et al)

Par ailleurs, des photosensibilisants tels que l'acide 5-aminolevulinique (5-ALA ; Gliolan®) étaient déjà utilisés dans les malignités pleurales à des fins de diagnostic lors du VATS en raison de son absorption spécifique par les cellules tumorales qui peut aider à mieux visualiser ces cellules (devenant fluorescentes avec une exposition spécifique à la lumière).

Ces avantages de l'immunothérapie et de la PDT nous ont amenés à proposer une combinaison des deux traitements pour améliorer l'effet anti-tumoral local dans les malignités pleurales mais aussi pour renforcer l'action à distance du médicament anti-PD-1 (Nivolumab) dans le cas de la MPM. En nous basant sur la logique d'un effet synergique de la PDT et des inhibiteurs de points de contrôle, nous espérons induire une forte réponse immunitaire anti-tumorale sans toxicité cumulative, ce qui conduirait à un meilleur résultat pour ces patients par rapport au traitement anti-PD-1 seul.

Investigateur·rice Principal·e : Pr Arnaud SCHERPEREEL

Coordinateur·rice Scientifique : Pr Serge Mordon U1189 Inserm

Sponsor de l’étude : CHU de Lille

Objectif principal : Faisabilité de la stratégie complète sans effets secondaires inattendus par rapport au Nivolumab seul (aucun effet indésirable induit par le traitement ou le 5-ALA n’est attendu)

Objectifs secondaires :

Les paramètres secondaires comprendront la qualité de vie (échelles), l'évaluation des douleurs thoraciques (échelle EVA), l'évaluation des coûts, mais aussi le taux de réponse objective, la survie sans progression, les données de survie globale à comparer avec les essais antérieurs sur le Nivolumab et les séries historiques (ASCO, ESMO, WCLC 2017...). Des études annexes (PD-L1, TMB, populations de cellules immunitaires...)  seront réalisées au début (biopsies pleurales...) et pendant le traitement avec en particulier une étude de la cinétique de la réponse immunitaire anti-tumorale sur des échantillons de sang et d'épanchement pleural (collectés par IPC) +/- de nouvelles biopsies pleurales optionnelles avec le consentement spécifique du patient.

Critère d’évaluation primaire :

Le critère d’évaluation principal sera la proportion de patients recevant le traitement multimodal complet (objectif : 66% minimum du nombre total de patients, soit 14 patients sur 20) sans toxicité inacceptable et non prévue (grade≥3) selon les critères du National Cancer Institute (NCI), examinés par un comité de surveillance indépendant

Critères d’évaluation secondaires 

Les critères d’évaluation secondaires sont : 

• Le taux de réponse objectif (ORR)
• La survie globale médiane (mOS)
• La survie médiane sans progression (mPFS)
• L’évaluation de la qualité de vie (QoL) des patients par un questionnaire EORTC QLQ C30 (ou LCSS-30) dédié avant et après le traitement 

L'évaluation des douleurs thoraciques à l'aide d'une échelle visuelle.

Recrutement estimé : 25 patient·es MPM

Clinicaltrials.gov identifier:  NCT04400539

Contacts et Localisation des centres

Professeur Arnaud SCHERPEREEL

Adresse : Pneumologie et Oncologie Thoracique, Hôpital Calmette, CHRU de Lille

Tél : +33 (0)3 20 44 49 98

Mail : arnaud.scherpereel chru-lille fr

La société Bristol-Myers Squibb International Corporation

Equipe ONCOTHAI, CRCLille Inserm U1366, bâtiment Onco Lille, Bd du Pr Jules Leclercq, 59000 Lille

Etude de non-infériorité et de tolérance du dispositif PHOS-ISTOS® par rapport à la thérapie photodynamique conventionnelle (PDT) lors du traitement de la kératose actinique.

En cours / clôturé : Clôturé

Type de recherche (rétro/prospectif) : Prospectif

Synopsis :

La kératose actinique (AK) est une maladie cutanée chronique courante pouvant potentiellement évoluer vers un carcinome épidermoïde invasif (SCC). L'AK affecte négativement la qualité de vie des patients souffrant de douleur, de démangeaisons ou de saignements. Sur la peau photo-exposée, les AK sont associées à des lésions infracliniques (altérations cytologiques) et parfois à des cancers de la peau, ce qui a conduit au concept de champ de cancérisation.

La thérapie photodynamique (PDT) est un des traitements qui a montré son efficacité sur les lésions cliniques et subcliniques dermatologiques. Dans la littérature, des taux de réponse entre 70% et 90% sont rapportés à 3 mois après le traitement par PDT.

Pour améliorer la PDT, un nouveau diffuseur de lumière basé sur un tissu émettant de la lumière nommé PHOS-ISTOS®, composé de fibres optiques a été développé. Ce dispositif flexible peut fournir une lumière homogène et de faible intensité de façon à assurer un traitement contrôlé et moins douloureux. Le but de l’étude est d’évaluer la non-infériorité et la tolérance de du nouveau dispositif PHOS-ISTOS®, pour traiter la kératose actinique du cuir chevelu et du front (PHOS-ISTOS®- PDT) par rapport à la MAL-PDT conventionnelle (C -PDT).

Il s’agit d’une étude prospective, comparative (comparaison intra-individuelle), randomisée, ouverte et bi-centrique de la non-infériorité du PHOS-ISTOS® PDT par rapport au C-PDT à l'aide du panneau Aktilite® CL128 comme appareil contrôle.

Les AK seront diagnostiqués cliniquement, répartis symétriquement sur le cuir chevelu et / ou le front et recevront:

• Sur la zone A: traitement C-PDT avec un appareil Aktilite®
• Sur la zone B: traitement PDT avec le dispositif PHOS-ISTOS®

Les patients majeurs, présentant un diagnostic clinique d'au moins 10 lésions de AK de grade I et II non traitées, non pigmentées et non hyperkératosiques au niveau du front et / ou du cuir chevelu seront inclus.

Les patients se présenteront dans un des deux centres d’investigation pour une séance de traitement (jour 1) et seront suivis à 7 jours, 3 mois et 6 mois. Une deuxième séance de traitement pourra être effectuée à 3 mois dans les cas où une réponse incomplète est observée.

Principal·e investigateur·rice : Prof Laurent MORTIER (CHU de Lille)

Co-investigateur : Prof Rolf Markus Szeimies (KVEST)

Scientifique coordinateur·rice : Prof Serge MORDON

Sponsor de l’étude : CHU de Lille

Objectif principal : Montrer la non-infériorité en termes d'efficacité de la PDT PHOS-ISTOS® par rapport à la C-PDT à M3.

Objectifs secondaires :

• évaluer la tolérance au traitement, y compris la douleur et la tolérance locale à J1 et J7
• évaluer le taux de réponse complet à M3 et M6 pour chaque lésion traitée
• évaluer les résultats cosmétiques à M3 et M6 (aspect cosmétique de la zone traitée)
• estimer le nombre de patients présentant une réduction des lésions de 75% à M3 et M6
• évaluer la qualité de vie et la satisfaction du patient (D7, M3, M6).

Critère d’évaluation primaire : Réponse complète à 3 mois pour chaque lésion incluse

Critères d’évaluation secondaires :

• Échelle d'évaluation de la douleur à J1 réalisée par le patient pour chaque zone traitée et évaluation de la tolérance locale à J7
• Réponse complète à M6 pour chaque lésion traitée
• Evaluation de l'aspect esthétique de la zone traitée aux niveaux M3 et M6 à l'aide de l'échelle d'évaluation clinique de l'aspect peau du sujet
• DLQI et questionnaire de satisfaction complétés par le patient à J7, M3 et M6.

Recrutement estimé : 42 à 47 patients

Identifiant clinicaltrials.gov : NCT03076892

Etude pilote de la faisabilité d’un traitement multimodal innovant associant une pleurectomie/décortication étendue, une photothérapie dynamique intrapleurale et une chimiothérapie adjuvante chez des patients porteurs d’un mésothéliome pleural malin

En cours / clôturé : cloturé

Type de recherche (rétro/prospectif) : prospectif

Synopsis :

Le mésothéliome pleural malin (MPM) est une tumeur agressive de mauvais pronostic (survie médiane <12 mois). Assez rare (900 cas/an en France), le MPM a cependant une incidence croissante depuis 50 ans. Une exposition antérieure (souvent professionnelle) à l’amiante est le principal facteur étiologique du MPM, diagnostiqué jusque 40 ans après exposition.

Le MPM présente une forte résistance à la chimiothérapie et peu de patients sont des candidats potentiels à une chirurgie radicale comme la pneumonectomie extra-pleurale (PEP) [Figure 1a] responsable d’une morbi-mortalité importante. De plus, la faisabilité d’un traitement multimodal incluant la PEP a été remise en cause par le récent essai clinique « MARS » (Treasure, Lancet Oncol 2011). La PEP est donc progressivement délaissée au profit de la pleurectomie/décortication étendue (« extended P/D ») [Figure 1b], une chirurgie d’exérèse tumorale maximale macroscopique (“debulking” surgery) du MPM, de morbi-mortalité moindre (Rice D, JTO 2011). La P/D même étendue (eP/D) n’est pas un traitement curatif sauf à un stade très précoce et rare du cancer. C’est pourquoi il a été suggéré que la P/D pourrait être intéressante si elle était combinée avec un traitement intra-opératoire et une chimiothérapie (±radiothérapie) adjuvante(s), à évaluer pour les patients candidats à une telle approche multimodale dans un essai clinique prospectif dans des centres spécialisés du MPM.

La thérapie photodynamique, ou PDT, est un traitement basé sur le rationnel que les cellules tumorales, si elles sont traitées de manière préliminaire par certaines drogues photosensibilisantes, mourront quand elles seront exposées à la lumière à une fréquence particulière. L’agent photosensibilisant (dérivé de l’hématoporphyrine, Photofrin®), injecté dans la circulation sanguine 24 heures avant la chirurgie du MPM, est absorbé par toutes les cellules mais persiste plus longtemps dans les cellules tumorales que dans les cellules normales. Pendant l’intervention, le chirurgien illumine avec la source lumineuse laser directement la cavité pleurale [Figure 2] produisant une bande étroite de fréquences lumineuses spécifiquement absorbées par la drogue photosensibilisante. Quand les cellules tumorales absorbent la lumière, cette drogue produit des radicaux libres de l’oxygène tuant les cellules tumorales environnantes et l’angiogénèse tumorale sur une épaisseur maximale de tissu de quelques millimètres. De manière intéressante, la PDT pourrait aussi stimuler la réponse immune anti-tumorale via la libération d’antigènes tumoraux induite.

Ainsi, la PDT intrapleurale a été testée dans des essais cliniques de phase I et II pour les patients porteurs d’un MPM en combinaison avec la PEP ou la P/D, et une chimiothérapie. Les données préliminaires anciennes (1991-2004) déjà avec le Photofrin® ou le Foscan® ont été plutôt décevantes, sans gain de survie, mais associées alors à des types de chirurgie hétérogènes pour le mésothéliome. Une étude américaine récente par Friedberg et al. a trouvé des résultats très prometteurs de survie dans le MPM par la combinaison d’une P/D « radicale » (équivalent d’une P/D étendue), mais pas de la PEP, d’une PDT intra-opératoire et d’une chimiothérapie (cisplatine + pémétrexed), avec une survie sans progression (SSP) médiane de 2,1 ans. Cette augmentation spectaculaire a depuis été confirmée sur une série plus large de patients (n=38) opérés d’un MPM par eP/D et PDT puis chimiothérapie avec une survie globale (SG) médiane de 31,7 mois (Friedberg et al, Ann Thorac Surg 2012), à comparer dans la littérature aux meilleures SG obtenues par traitement multimodal sans PDT (environ 18 mois) ou par chimiothérapie seule (12 mois). L’effet indésirable principal de la PDT est la photosensibilisation, potentiellement jusque 6 semaines après traitement.

C’est pourquoi ce projet étudiera en France l’intérêt d’un tel traitement multimodal en collaboration avec l’équipe du Pr J. Friedberg, Philadelphie (USA). La première étape proposée est la mise en place de ce protocole thérapeutique multimodal américain innovant, incluant une eP/D, la PDT intrapleurale, la radiothérapie prophylactique des orifices de drains et chirurgicaux et une chimiothérapie par 6 cycles maximum de platine et pémétrexed, par un essai clinique de phase II de faisabilité, monocentrique au CHRU de Lille (n= 6 patients). Cet essai est financé par le Conseil régional Nord-Pas de Calais et les dons des patients.

Le critère principal sera la faisabilité évaluée par la proportion de patients ayant pu faire l’objet du traitement multimodal complet, incluant la PDT intrapleurale, dans les délais impartis et sans toxicités inacceptables et inattendues (objectif attendu : 66% minimum soit 4 patients /6). Les critères secondaires de jugement sont le taux de contrôle de la maladie (DCR) à 1 an post-opératoire, la survie sans progression (SSP) et la qualité de vie des patients (questionnaire EORTC LC30), associés à des études ancillaires sur le monitorage de l’illumination de la cavité pleurale lors de la PDT et sur l’évaluation de la réponse au traitement par des biomarqueurs tumoraux sanguins et la tomographie par émission de positons couplée au scanner (TEP-TDM).

Nous visons ainsi à améliorer le traitement et le pronostic, sombre à ce jour, des patients par le développement d’une telle stratégie thérapeutique innovante pour le MPM.

En perspective, avec le Pr Serge Mordon de l’unité INSERM U703 (Eurasanté de Lille), nous cherchons de nouvelles solutions techniques pour améliorer l’illumination de la cavité pleurale (« tissu pleural » lumineux, modélisation 3D préalable de la cavité pleurale du patient) et l’efficacité de la PDT contre le MPM. Sous réserve de résultats positifs de cette essai de faisabilité, il est prévu une évaluation de l’apport de la PDT intrapleurale dans la prise en charge multimodale du MPM par un essai clinique de phase II multicentrique (5 centres experts français coordonnés par le CHRU de Lille), randomisé : eP/D étendue et chimiothérapie, avec ou sans PDT intrapleurale (n= 45 patients par bras). Cet essai est financé dans le cadre du PHRC National Cancer 2013 (coordonnateur : Pr A. Scherpereel).

Principal·e investigateur·rice : Pr. Arnaud SCHERPEREEL

Scientifique coordinateur·rice : Pr. Serge MORDON

Sponsor de l’étude : CHU de Lille

Objectif principal : Evaluer la faisabilité de la réalisation du traitement multimodal innovant complet incluant la PDT intrapleurale, dans les délais impartis et sans toxicités inacceptables et inattendues.

Objectifs secondaires :

Evaluation du taux de contrôle de la maladie (répondeurs ou stables) à 12 mois post-opératoires

• Evaluation de la survie sans progression
• Evaluation de la qualité de vie
• Evaluation de la réponse au traitement (biologie et imagerie)

Critère d’évaluation primaire :

Proportion de patients recevant le traitement multimodal complet, incluant la PDT intrapleurale (objectif attendu : 66% minimum soit 4 / 6 patients), selon les critères suivants :

• Réalisation du traitement multimodal complet: injection 24h ou 48h pré-opératoire du photosensibilisant (Photofrin), chirurgie d’exérèse de type eP/D, PDT intrapleurale, radiothérapie prophylactique (21 Gy) des orifices de drains et cicatrices chirurgicales, chimiothérapie adjuvante par 4 à 6 cycles de platine et pémétrexed.
• Réalisation de ce protocole thérapeutique complet dans les délais impartis: au maximum dans les 9 mois après la chirurgie par eP/D (+PDT intrapleurale) : radiothérapie prophylactique dans les 2 mois post-opératoires et chimiothérapie adjuvante (cycles de 21 jours minimum (maximum tous les 5 semaines) x 4 à 6 cycles) à débuter dans les 3 mois post-opératoires.
• Evaluation du profil de tolérance : toxicités inacceptables et inattendues (grade ≥ 3) selon les critères de toxicité du National Cancer Institute (NCI) (revues par un Comité de Surveillance Indépendant).

Critères d’évaluation secondaires :

• Nombre de patients (répondeurs ou stables selon les critères RECIST modifiés) à 12 mois post-opératoires
• Survie sans progression (SSP) déterminée à partir de la date d'inclusion jusqu’à la date de rechute
• Qualité de vie évaluée par un questionnaire spécifique du MPM (EORTC LCSS-30) en pré et post-thérapeutique
• Réponse au traitement par des biomarqueurs tumoraux sanguins et la tomographie par émission de positons couplée au scanner (TEP-TDM)

Recrutement estimé : 6 patients

Identifiant clinicaltrials.gov : NCT02662504

Contact et localisation :

Pr. Arnaud SCHERPEREEL

Pneumologie et Oncologie Thoracique, Hôpital Calmette, CHRU de Lille

Tel : 03 20 44 49 98

Étude de phase II évaluant la non-infériorité du dispositif FLEXITHERALIGHT par rapport à la photothérapie dynamique (PDT) classique

En cours / clôturé : Clôturé

Type de recherche (rétro/prospectif) : prospectif

Synopsis :

La kératose actinique (AK) se caractérise par des lésions pré-invasives sur la peau exposée au soleil, affectant négativement la qualité de vie du patient et pouvant évoluer vers un carcinome épidermoïde invasif (SCC). Si elles sont non traitées, les AK peuvent régresser ou progresser vers le SCC, avec une morbidité significative. Les traitements les plus couramment utilisés pour traiter l'AK sont la cryothérapie, la chimiothérapie topique et, plus récemment, la thérapie photodynamique (PDT). Le protocole s'inscrit dans un projet visant à créer des tissus lumineux (LEF) qui améliorent fortement l'efficacité et la fiabilité de la PDT en tant que traitement des AK.

L’étude consiste en une comparaison intra-individuelle, de deux protocoles de PDT dont le but est de comparer l'efficacité et la tolérance du nouveau traitement par PDT impliquant le dispositif Flexitheralight (N-PDT) avec le protocole classique impliquant le dispositif Aktilite CL 128 (Galderma) (C-PDT). Le nombre total de patients recrutés est de 42 et tous les participants recevront les deux protocoles.

L'objectif principal de cette étude est de comparer le taux de réponse après 3 mois après traitement par Flexitheralight et Aktilite CL 128.

Les objectifs secondaires sont l’évaluation de la douleur et de la tolérance locale pendant le traitement, l’évolution clinique de la peau du sujet et l’évaluation de la qualité de vie et de la satisfaction du patient.

Les patients seront exposés à une lumière rouge continue avec le dispositif Aktilite CL 128 sur un côté du visage et à une illumination rouge fractionnée avec le nouveau dispositif, Flexitheralight, de l'autre côté du visage. Les hommes ou les femmes âgés de plus de 18 ans présentant un diagnostic clinique d'au moins 10 lésions de AK de grade I et II non traitées, non pigmentées et non hyperkératosiques au niveau du front et / ou du cuir chevelu seront inclus.

Les patients se présenteront au centre de recherche pour une séance de traitement (jour 1) et seront suivis au bout de 7 jours, 3 mois et 6 mois. Une deuxième séance de traitement pourra être effectuée au jour 111 dans les cas où une réponse incomplète est observée au suivi de 3 mois.

Investigateur/rice principal/e : Pr. Laurent MORTIER

Coordinateur/rice scientifique : Pr. Serge MORDON

Sponsor de l’étude : CHU de Lille

Objectif principal : Comparaison du taux réponse au traitement à 3 mois en comparant le nombre des kératoses sur la zone traitées par N-PDT (FLEXITHERALIGHT) et la zone traitée par C-PDT (Aktilite CL 128^®)

Objectifs secondaires :

• Tolérance au traitement
• Taux réponse au traitement à 6 mois
• Aspects/résultats cosmétiques
• Evolution de la qualité de vie et satisfaction du patient

Critère d’évaluation primaire : Disparition totale de chaque lésion, nombre de patients présentant un taux de réduction des lésions de 75%

Critères d’évaluation secondaires :

• Evaluation de la douleur (échelle visuelle analogique)
• tolérance locale (événement indésirable, événement indésirable grave, traitements concomitants)
• échelle à 4 points pour l’évaluation clinique de l’aspect cutané du sujet (excellent, bon, passable ou faible)
• Questionnaire de qualité de vie (DLQI) + Questionnaire de satisfaction

Recrutement estimé : 42 patients

Identifiant clinicaltrials.gov : NCT03076918

Contact et localisation :

Pr Laurent MORTIER, Clinique de Dermatologie - CHRU de LILLE, Rue Michel Polonovski, 59037 Lille Cedex

Tel : 03 20 44 41 93

Equipe ONCOTHAI, CRC Lille INSERM U1366, bâtiment Onco Lille, Bd du Pr Jules Leclercq, 59000 Lille

Liens externes : Projet ANR

PAGETEX : Etude interventionnelle, mono centrique sur l’efficacité clinique et la sécurité d’utilisation du dispositif médical PAGETEX comme dispositif de thérapie photodynamique dans le traitement de la Maladie de Paget extra mammaire Vulvaire

En cours / clôturé : En cours

Type de recherche (rétro/prospectif) : Prospectif

Synopsis :

La maladie de Paget extra mammaire (MPEM) est une forme rare de cancer cutané superficiel dont le plus commun est celui de la vulve (76% des cas).
La maladie s'observe vers 70 ans, plutôt chez des femmes de type européen et se révèle par un prurit et des brûlures vulvaires d’évolution chronique. Le diagnostic est souvent tardif (de quelques mois à plusieurs années) car les symptômes qui peuvent s’apparenter à des affections courantes (candidose, eczéma) sont négligés par les patientes ou mal interprétés par les médecins.

Le traitement de référence repose sur l’exérèse chirurgicale mais malheureusement les récidives locales sont très fréquentes (17 à 38 % des cas) même si les marges d’exérèse sont saines aussi, des modalités telles que la chimiothérapie topique par Imiquimod et systémique, la chirurgie micrographique, le traitement au laser et la thérapie photodynamique (PDT)  font l’objet de recherches. Mais ces traitements sont pour la plupart invasifs et douloureux d’où une difficulté à réaliser les protocoles de soins.

Le but de notre étude est de voir si un traitement par PDT avec le nouveau dispositif médical PAGETEX permet une rémission des signes cliniques de la maladie de Paget à 6 mois avec une réduction de la douleur lors des séances d’illumination.

L’étude clinique portera sur l’utilisation du dispositif médical PAGETEX intégrant des textiles lumineux dans un accessoire diffuseur. Si l’absence de douleur est confirmée, les patientes devraient réaliser l’intégralité des séances de PDT nécessaires, avec une durée d’illumination complète et un processus de destruction des cellules lésées optimal. Nous espérons ainsi une rémission clinique des symptômes de la maladie à 6 mois et une vraie amélioration de leur qualité de vie, qualité de vie sexuelle, et de leur état d’anxiété.

Investigateur/rice principal/e : Pr Laurent MORTIER (CHU de Lille)

Coordinateur/rice scientifique: Pr Serge MORDON (Inserm)

Sponsor de l’étude : CHU of Lille

Objectif principal : Définir si le dispositif PAGETEX permet d’obtenir un taux de contrôle de la maladie à 3 mois (réponse totale+ partielle) chez 30% des patientes incluses.

Objectifs secondaires :

Evaluer la réponse clinique à 6 mois

Evaluer, par un comité indépendant de médecins, la réponse clinique du traitement à 3 et 6 mois.
Evaluer l’évolution de la qualité de vie des patientes à 3 et 6 mois
Evaluer la douleur lors de chaque séance de PDT.
Evaluer l’évolution histologique des lésions à 3 et 6 mois
Evaluer l’évolution clinique de l’érythème à 3 et 6 mois
Evaluer la fluorescence résiduelle après chaque séance de PDT à l’aide du Dermoscope Fotofinder®.
Evaluer la satisfaction de la patiente à 6 mois
Evaluer la toxicité/tolérance du traitement
Critère d’évaluation primaire : Niveau de réponse clinique au traitement évalué par le médecin investigateur en comparant l’étendue de la lésion à 3 mois à l’étendue de la lésion à la visite d’inclusion. (pas de réponse, réponse partielle, réponse complète).

Critères d’évaluation secondaires :

Comparaison de l’étendue de la lésion à la visite finale à 6 mois par rapport à la visite d’inclusion
Comparaison de l’étendue des lésions sur la base des photographies prises en lumière naturelle à l’inclusion, à 3 et 6 mois.
Comparaison des scores des questionnaires (DLQI), (FSFI), (SF36) et (HADS) à l’inclusion, à 3 et 6 mois.
Scores obtenus à l’aide de l’échelle visuelle analogique de la douleur lors de séances de PDT.
Présence ou absence de cellules de Paget dans la biopsie de contrôle à 3 mois et à 6 mois.
Comparaison de la gradation de l’érythème par l’investigateur à l‘aide d’une échelle à 4 points et des mesures de l’érythème faites au Chromamètre CR 400 Konica Minolta. Analyse de l’évolution de l’érythème entre chaque visite
Corrélation entre la présence de fluorescence après les séances de PDT et la rémission clinique de la surface de la lésion à 3 et 6 mois.
Questionnaire de satisfaction rempli à la visite finale à 6 mois.
Recueil de l’ensemble des évènements indésirables (EIs et EIGs) depuis le début du traitement par PDT jusqu’à la dernière visite à l’étude
Recrutement estimé : 24 patientes

Identifiant clinicaltrials.gov : NCT03713203

Contact et localisation :
Pr Laurent MORTIER, Clinique de Dermatologie - CHRU de LILLE, Rue Michel Polonovski, 59037 Lille Cedex

Tel : 03 20 44 41 93

Equipe ONCOTHAI, CRC Lille INSERM U1366, bâtiment Onco Lille, Bd du Pr Jules Leclercq, 59000 Lille

Tel : 03.20.44.67.09

Etude de Phase 1 de thérapie photodynamique peropératoire du glioblastome

En cours / clôturé : Actif (recrutement terminé, suivi des patient.es)

Type de recherche (rétro/prospectif) : prospectif

Synopsis : Le glioblastome, tumeur cérébrale primitive maligne la plus fréquente chez l’adulte, avec une incidence en France de 4/100 000. La médiane de survie est de 14,5 mois avec le traitement standard (chirurgie, radio-chimiothérapie).

Le caractère infiltrant du glioblastome explique en partie son inévitable récidive. Malgré une exérèse radiologiquement complète, des cellules tumorales infiltrées dans le tissu sain adjacent sont insuffisamment traitées par la radio-chimiothérapie complémentaire.

Les récidives surviennent donc dans un premier temps essentiellement au niveau des berges tumorales. Il a été démontré dans de nombreuses études que la qualité de l’exérèse chirurgicale est un facteur pronostic majeur. Ainsi, l’optimisation du contrôle local demeure un enjeu  significatif afin d’améliorer la survie sans progression et la survie globale. Dans ce contexte un nouveau traitement focal, complémentaire de l’exérèse chirurgicale, tel que la thérapie photodynamique (PDT), est à évaluer.

La thérapie photodynamique consiste en l’administration d’un photosensibilisateur (PS), qui après accumulation préférentielle dans les cellules tumorales, est activé par illumination à une longueur d’onde spécifique.

L’acide-5-aminolévulinique (5-ALA) a déjà l’AMM en France pour la neurochirurgie fluoroguidée (Gliolan®, Medac, Allemagne). Le 5-ALA est précurseur, dans le cycle de l’hème, de la protoporphyrine IX (PpIX) qui s’accumule de façon très préférentielle dans les cellules de glioblastome et constitue le photosensibilisateur. L’illumination à une longueur d’onde spécifique des cellules chargées de PpIX entraîne la formation d’agents oxygénés cytotoxiques. Cela constitue le principe de la PDT.

La PDT peut être utilisée en conditions per-opératoires par illumination de la cavité après exérèse maximale (« per-PDT » ou « intraoperative PDT »).

A notre connaissance, aucun essai de per-PDT 5-ALA n’a été mené à ce jour. Un tel essai est donc une perspective innovante, le 5-ALA étant très prometteur dans la littérature, à la fois sur le plan de l’efficacité et sur le plan de la tolérance.

Nous proposons un essai clinique de phase I monocentrique au CHRU de Lille,  pour évaluer la faisabilité d’un protocole de per-PDT médiée par 5-ALA-PPIX, chez des patients atteints de glioblastome accessible à une exérèse chirurgicale complète de la prise de contraste. Ce traitement sera réalisé en complément du traitement de référence actuel du glioblastome : chirurgie d’exérèse maximale puis radiochimiothérapie selon le protocole Stupp.

Le critère principal sera la faisabilité, évaluée par la proportion de patients ayant pu faire l’objet d’une PDT per opératoire au cours de la chirurgie d’exérèse du glioblastome, sans toxicité inacceptable. L’objectif attendu est de 70%, soit 7 patients sur les 10 que nous prévoyons d’inclure. Les critères secondaires de jugement seront la survie sans progression (SSP), la survie globale, et l’évaluation à 3 mois, 6 mois et 12 mois de la réponse radiologique au traitement, ainsi que la qualité de vie des patients.

Principal·e investigateur·rice : Pr Nicolas REYNS (Service de Neurochirurgie, Hôpital Salengro)

Scientifique coordinateur·rice : Dr. Maximilien Vermandel (Université de Lille - France) - Pr. Serge Mordon (INSERM - France)

Sponsor de l’étude : CHU de Lille

Objectif principal : Evaluer la faisabilité de la réalisation de la PDT per opératoire au cours de la chirurgie d’exérèse du glioblastome, sans toxicité immédiate inacceptable.

Objectifs secondaires :

Evaluation de la survie sans progression
Evaluation de la survie globale
Evaluation de la réponse au traitement en imagerie, tous les  3 mois jusqu’à la récidive
Evaluation de la toxicité tous les 3 mois jusqu’à récidive et suivi des SAE potentiellement reliés jusqu’au décès
Evaluation de la qualité de vie,  tous les  3 mois jusqu’à la récidive
Critère d’évaluation primaire : Proportion de patients ayant pu faire l’objet d’une PDT per opératoire au cours de la chirurgie d’exérèse du glioblastome sans évènement indésirable grave (objectif attendu : 70%)

Critères d’évaluation secondaires :

Survie sans progression (SSP) déterminée à partir de la date de diagnostic de glioblastome, jusqu’à la date de rechute définie selon les critères internationaux RANO
Survie globale, déterminée à partir de la date de diagnostic de glioblastome, jusqu’à la date de décès
Réponse au traitement en IRM tous les 3 mois jusqu’à la récidive
Tolérance évaluée tous les 3 mois jusqu’à récidive. Les SAE (grade 3 et 4) potentiellement en lien avec la PDT seront notés et gradés, jusqu’au décès du patient.
Qualité de vie évaluée par en pré-traitement, et en post-traitement tous les 3 jusqu’à la récidive par les questionnaires  EORTC QLQC30 et BN20
Recrutement estimé : 10 patient.es

Identifiant clinicaltrials.gov : NCT03048240